Печеру відкрив палеонтолог Микола Оводов у 1977 р. А систематично досліджувати її почали 1982 року. Найдавніші знахідки Денисової печери налічують 300 тис. років.
Нобелівську премію з фізіології та медицини 2022 року присуджено шведському біологу Сванте Паабо, який, зокрема, разом із колегами з Росії відкрив так званих денисівців – раніше невідомий вид людей, чиї рештки було знайдено в Денисовій печері на Алтаї.
Для науки печеру було відкрито 1977 року Миколою Оводовим, яким було закладено два перші розвідувальні шурфи і зроблено обміри печери. У 1978 році печеру оглянула група археологів на чолі з академіком О. П. Окладниковим.
Свою назву печера отримала наприкінці XVIII ст., коли на довгі роки стала прихистком старообрядницького пустельника Діонісія (у просторіччі Дениса). Для старовірів довколишніх сіл він був духовним пастирем, і кержаки постійно навідувалися до нього в печерну келію за благословенням і порадою.