Гніздо синиці будують спільними зусиллями (самець та самка) з тонких гілочок, сухих стеблинок трав, моху та лишайників, вистилаючи лоток волокнами лубу, кінським волоссям, шерстинками, пуховим пір'ям, павутиною з коконів павуків і комах, рідше лусочками сосни, плівками берези.
Рідко займає невикористовувані гнізда білки, дупла дятлів та старі гнізда сорок та інших хижих птахів. Відомі випадки та руйнування кладок інших птахів, зокрема мухоловки-строкаті. Будівництвом та облаштуванням гнізда займається виключно самка.
Висиджування триває 12-14 днів, причому висиджує лише самка, яку самець протягом усього цього періоду годує.
Пташенята великої синиці зазвичай залишають гніздо віком 18-20 днів. У синиць, які почали гніздитися першими, пташенята вже розлетілися, проте більшість пташенят інших синиць стануть на крило протягом наступного тижня.